Postępowanie lekarzy z chorymi na łuszczycę – leczenie ogólnoustrojowe

Postępowanie lekarzy z chorymi na łuszczycę – leczenie ogólnoustrojowe
Rate this post

Kolejny wpis z cyklu „Postępowanie lekarzy z chorymi na łuszczycę„, tak jak poprzednio jest to streszczenie artykułu autorstwa Adama Reicha i Jacka Szepietowskiego z Katedry Kliniki Dermatologii, Wenerologii i Alergologii AM we Wrocławiu, artykuł został opublikowany pod tytułem: „Postępowanie z chorymi na łuszczycę: ocena postaw i zachowań lekarzy oddziałów dermatologicznych w codziennej praktyce lekarskiej” . Część z pytań zadanych przez badaczy lekarzom, dotyczyło praktyk stosowania przez nich leczenia ogólnoustrojowego łuszczycy.

Spośród tzw. klasycznych metod terapii ogólnoustrojowej łuszczycy, lekarze najczęściej deklarowali stosowanie metotreksatu (96,0%), cyklosporyny A (89,9%), PUVA (87,9%) oraz acytretyny (79,8%), zdecydowanie rzadziej inne leki o działaniu przeciwzapalnym i immunosupresyjnym. Bardzo rzadko (1,0% ankietowanych lekarzy) były stosowane niezarejestrowane w Polsce estry kwasu fumarowego, nikt z ankietowanych nie stosował też leflunomidu.

Spośród leków biologicznych największa grupa lekarzy deklarowała, że przepisywała etanercept (72,7%), w dalszej kolejności wymieniano infliksymab (65,7%), adalimumab (46,5%), ustekinumab (37,4%) oraz efalizumab (11,1%). Również w trakcie przeprowadzania ankiety (rok 2010) najczęściej stosowane były inhibitory TNF-α: etanercept (62,6%), infliksymab (46,5%) oraz adalimumab (35,4%).

W opinii największej liczby ankietowanych dermatologów ( 34,3%) stosowanie leków biologicznych byłoby wskazane u około 10-20% leczonych przez nich pacjentów z łuszczycą. Jako najczęstsze wskazania do leczenia biologicznego wymieniano brak poprawy po zastosowaniu przynajmniej dwóch różnych „klasycznych” metod terapii ogólnej (94,9%), łuszczycę zwykłą o ciężkim przebiegu  (80,8%) oraz łuszczycę zwykłą istotnie obniżającą jakość życia pacjentów ( 3,7%). Zaobserwowano, że lekarze leczący więcej chorych na łuszczycę istotnie częściej stwierdzali wskazania do leczenia biologicznego wśród swoich pacjentów, ankietowani leczący miesięcznie więcej pacjentów z łuszczycą istotnie częściej stwierdzali także wskazania do leczenia biologicznego z powodu ciężkiego przebiegu łuszczycy.

Opracowanie własne na podstawie ogólnodostępnych materiałów.

Immunoterapia – cytokiny o działaniu przeciwzapalnym

Immunoterapia – cytokiny o działaniu przeciwzapalnym
Rate this post

Ludzka rekombinowana cytokina interleukina 4 (IL-4) była podawana chorym na łuszczycę przez 6 tygodni. W efekcie wskaźnik PASI (stopień nasilenia procesu chorobowego łuszczycy) u 18 z 22 pacjentów obniżył się o 80%, a działania uboczne były minimalne. Efekt jej korzystnego działania mierzono także poprzez określanie poziomu interferonu γ i jego stosunku do IL-4, który świadczy o równowadze pomiędzy Th1 a Th2.

Wobec niedoboru u chorych na łuszczyce interkuliny-10  (IL-10) czyli czynnika hamującego syntezę cytokin, co wydaje się mieć niezwykle istotne znaczenie dla patogenezy choroby, także ją zastosowano w terapii eksperymentalnej . We wczesnych badaniach pilotażowych podawanie IL-10 daje dobre efekty przy równie dobrej tolerancji preparatu. Dwa duże badania zakończone w 2001 roku potwierdziły dobry efekt leczniczy z obniżeniem PASI o 50-60% . Uzyskano także efekt w postaci obniżenia częstości nawrotów choroby, co pozwala przypuszczać, że istnieje tu działanie zapobiegające nawrotom choroby.

Z kolei Interleukina 11 (IL-11) stosowana jest do leczenia małopłytkowości wywołanej chemioterapią. Działa ona także przeciwzapalnie, obniżając stężenia m.in. TNF-α, IL-12. We wczesnych badaniach zastosowano rekombinowaną IL-11 u 12 pacjentów przez 8 tygodni i zaobserwowano obniżenie PASI u 7 z nich w zakresie od 20 do 80%

Opracowanie własne na podstawie ogólnodostępnych materiałów.

Immunoterapia – Substancje obniżające aktywność prozapalnych cytokin cz.2

Immunoterapia – Substancje obniżające aktywność prozapalnych cytokin cz.2
Rate this post

W poprzednim wpisie opisałem działanie monoklonalnego przeciwciała infliksimabu, i jego wpływie na obniżanie aktywności prozapalnych cytokin, i w konsekwencji ograniczanie objawów łuszczycy.

Drugą substancją stosowaną w immunoterapii obniżającą poziom TNF-α jest jej rozpuszczalny receptor – etanercept. Podawany w dawce 25 mg podskórnie dwa razy w tygodniu, dawał wskaźnik PASI (stopień nasilenia procesu chorobowego łuszczycy) -75 u 34% pacjentów po 12 tygodniach, i u 44% po 24 tygodniach. Jeszcze lepsze rezultaty dawało zastosowanie większych dawek substancji. Pacjenci uzyskiwali wyraźną i utrzymującą się poprawę jakości życia mierzoną różnymi testami. Etanercept został zakwalifikowany jako skuteczny w długotrwałej monoterapii. Spadek PASI trwa do 24 tygodnia po zakończeniu leczenia.

Niestety w trakcie kuracji obserwowano takie powikłania, jak pancytopenia, rozwój nowotworów, ciężkie infekcje i zaburzenia neurologiczne, nie były one jednak częste. Duża liczba pacjentów leczonych etanerceptem z powodu innych chorób immunologicznych wskazuje na bezpieczeństwo tego związku.

W immunologicznym leczeniu łuszczycy podejmowane są także próby hamowania IL-8, prozapalnej cytokiny, będącej mitogenem dla keratynocytów, czynnikiem stymulującym angiogenezę oraz czynnikiem chemotaktycznym dla komórek stanu zapalnego. Niestety już podczas badania klinicznego II fazy uzyskano zaledwie 20% obniżenie PASI, co skłoniło do zaprzestania badań i stawia pod znakiem zapytania kluczową rolę IL-8 w patogenezie powstania zmian łuszczycowych.

Ostatnią grupą cytokin, którą zainteresowali się badacze są leukotrieny, a dokładnie leukotrien B4, którego podwyższone stężenia są obserwowane między innymi u osób chorych na łuszczycę. Niestety badanie, które przeprowadził Van Pelt i wsp. nie wykazało żadnego efektu leczniczego przy podawaniu antagonisty LTB4 w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Także badania Mommersa i wsp. udowodniły brak wpływu blokowania LTB4 na hamowanie nawrotów zmian łuszczycowych.

Opracowanie własne na podstawie ogólnodostępnych materiałów.

Immunoterapia – Substancje obniżające aktywność prozapalnych cytokin

Immunoterapia – Substancje obniżające aktywność prozapalnych cytokin
Rate this post

Substancją stosowaną w immunoterapii, której celem jest obniżanie aktywności prozapalnych cytokin, jest ludzkie monoklonalne przeciwciało, tzw. infliksimab.

Infliksymab jest lekiem biologicznym wykorzystywanym w terapii niektórych chorób o potwierdzonej lub podejrzewanej etiologii autoimmmunologicznej, w tym łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów. Przeciwciało to ma za zadanie wiązać TNF-α (kacheksynę lub kachektynę) – cytokinę związana z procesem zapalnym u Łuszczyków  i w konsekwencji leczyć objawy choroby.

2.rsh
TNF-α – cytokina (z nadrodziny TNFSFL[1]) związana z procesem zapalnym w łuszczycy.
Cykl terapii infliksimabem polega na podaniu choremu na łuszczycę, dawki od 5 do 10 mg na kg masy ciała, w powolnym wlewie dożylnym w 0, 2 i 6 tygodniu. Rezultaty badań są obiecujące: obniżenie PASI (stopień nasilenia procesu chorobowego łuszczycy) poniżej 75% wartości wyjściowej uzyskuje po 10 tygodniach leczenia: u 82% pacjentów przy podawaniu mniejszej dawki (5 mg/kg m.c.) lub 91% pacjentów – większa dawka (10 mg/kg m.c.).

Co ważne leczenie ma skutki długoterminowe: w 26 tygodniu po rozpoczęciu pojedynczego cyklu, u 50% pacjentów wartość PASI jest nadal obniżona poniżej 75% w stosunku do poziomu wyjściowego. Infliksimab jest wysoce efektywny w monoterapii i może być podawany przewlekle jako terapia przerywana. Po jednym cyklu u większości pacjentów utrzymuje się remisja PASI w ciągu 24 tygodni. Duża baza pacjentów leczonych infliksimabem w przebiegu innych chorób wskazuje na względne bezpieczeństwo stosowania tego przeciwciała.

Niestety leczenie tego typu może być obciążone poważnymi skutkami ubocznymi, do obserwowanych powikłań należą m.in. reakcje poinfuzyjne, infekcje, rozwój nowotworów lub chorób limfoproliferacyjnych oraz pogorszenie niewydolności serca.

Opracowanie własne na podstawie ogólnodostępnych materiałów.

Immunoterapia – Blokery cząstek adhezyjnych

Immunoterapia – Blokery cząstek adhezyjnych
Rate this post

Blokery cząstek adhezyjnych to substancje, które ograniczają reakcję zapalną poprzez hamowanie adhezji (łac. adhaesio – przyleganie – łączenie się ze sobą powierzchniowych warstw ciał fizycznych lub faz na skutek przyciągania międzycząsteczkowego) do komórek śródbłonka naczyń.

W przypadku leczenia łuszczycy celem badań są cząstki adhezyjne z grupy selektyn.

Badania Bhushana i wsp. dowiodły nieskuteczności stosowania przeciwciał przeciw selektynie E. Obecnie prowadzone są badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo nad przeciwciałami przeciw selektynie L – asezulimabem oraz przeciwciałem hamującym jednocześnie trzy selektyny, tj. selektynę E, P, i L – bimosiamose. Pierwsze wyniki pozwalają mieć nadzieję na efektywną terapię łuszczycy.

W tej grupie cząsteczek znajduje się także przeciwciało anty-CD11a (tzw. efalizumab), które blokuje łączenie receptora LFA-1 znajdującego się na limfocytach T z cząsteczką ICAM-1 . Dwojakie działanie ma zapewnić oprócz hamowania prezentacji antygenów także utrudnienie przenikania komórek zapalnych do skóry. Efalizumab podawany w dawce 1mg/kg m.c. raz w tygodniu dawał wskaźnik PASI (stopień nasilenia procesu chorobowego łuszczycy) -75 u 27% pacjentów po 12 tygodniach i u 44% po 24 tygodniach. Pacjenci uzyskiwali wyraźną i utrzymującą się poprawę jakości życia mierzoną różnymi testami. Do obserwowanych powikłań należały ciężkie infekcje, trombocytopenia, rozwój nowotworów i u niektórych pacjentów paradoksalne pogorszenie przebiegu łuszczycy. Nie należy kojarzyć efalizumabu z innymi lekami immunosupresyjnymi i podawać szczepionek w trakcie leczenia. Konieczna jest kontrola liczby płytek. Efalizumab jest skuteczny w monoterapii i może być stosowany przewlekle. W trakcie kontynuacji kuracji PASI obniża się aż do 24 tygodnia i następnie utrzymuje przez co najmniej 24 miesiące – co także jest wynikiem wyjątkowo obiecującym.

Opracowanie własne na podstawie ogólnodostępnych materiałów.

Immunoterapia – Inhibitory funkcji limfocytów T

Immunoterapia – Inhibitory funkcji limfocytów T
Rate this post

Immunoterapia w łuszczycy, polega na zastosowaniu u chorego wielu preparatów modulujących działanie układu immunologicznego .

Do pierwszej grupy preparatów tego typu zaliczamy blokery receptora CD4 limfocytów T. Są to trwale lub nietrwale wiążące przeciwciała monoklonalne.

Lymphocyte
Limfocyty T to komórki układu odpornościowego należące do limfocytów odpowiedzialne za komórkową odpowiedź odpornościową.
źródło: wikipedia

Wyniki badań opublikowanych w 2000 roku przez Gottlieba i wsp. wykazały poprawę stanu skóry u chorych, którym podawano przeciwciała anty-CD4. Uzyskano znaczne złagodzenie objawów w ciągu 99 dni leczenia, ale u żadnego pacjenta nie uzyskano całkowitego ustąpienia zmian. Także inne badania wykazały poprawę stanu chorych z maksymalnym efektem po 2-4 tygodniach terapii, z wystąpieniem niewielkich działań ubocznych, m.in. podwyższonej temperatury ciała i bólu głowy.

Wciąż prowadzone są badania kliniczne nad skutecznością Inhibitory funkcji limfocytów T w leczeniu łuszczycy, w większości przypadków wyniki są obiecujące. 

Na przykład, badania dotyczące humanizowanego monoklonalnego przeciwciała anty-CD2 (siplizumab), blokującego determinantę antygenową CD2 limfocytów T,  wykazały u ponad 50% badanych znaczną poprawę stanu klinicznego (>75%) .

Prowadzone są także badania nad wykorzystaniem ludzkich przeciwciał monoklonalnych do blokowania receptora CD25 na limfocytach T. Badane są obecnie dwa przeciwciała daclizumab i basiliksimab. Dotychczasowe wyniki dotyczące daclizumabu nie potwierdzają jego wysokiej skuteczności w walce z łuszczycą. Większe nadzieje wiązane są z basiliksimabem. Badacze uzyskali u jednego pacjenta bardzo dobry efekt leczniczy, stosując kombinacje przeciwciał i cyklosporyny, która stosowana przedtem w monoterapii okazała się nieskuteczna. W drugim badaniu zastosowano basiliksimab w monoterapii u dwóch pacjentów. U jednego uzyskano całkowite wyleczenie i remisję na okres 11 tygodni bez stosowania żadnych leków, u drugiego terapia nie przyniosła żadnego efektu.

Opracowanie własne na podstawie ogólnodostępnych materiałów.

Leczenie ogólne łuszczycy – immunoterapia

Leczenie ogólne łuszczycy – immunoterapia
Rate this post

Leczenie ogólne immunomodulujące czyli tzw. immunoterapia należy do najnowszych osiągnięć w terapii łuszczycy, przez niektórych określana nawet mianem rewolucji w leczeniu.

1
Immunoterapia w łuszczycy, polega na zastosowaniu u chorego wielu preparatów modulujących działanie układu odpornościowego.

 

Immunoterapia w łuszczycy, polega na zastosowaniu u chorego wielu preparatów modulujących działanie układu immunologicznego (określanych w piśmiennictwie anglosaskim jako biologicals).

Preparaty te można podzielić na 5 grup:

  • inhibitory funkcji limfocytów T,
  • substancje wpływające na aktywność komórek prezentujących antygen (APC),
  • blokery cząstek adhezyjnych,
  • substancje obniżające aktywność cytokin prozapalnych,
  • cytokiny o działaniu przeciwzapalnym.

Pod względem chemicznym preparaty stosowane w immunoterapii łyszczycy to: rekombinowane ludzkie cytokiny, przeciwciała monoklonalne lub białka fuzyjne.

Obecnie większość z wymienianych substancji znajduje się w fazie opracowań naukowych lub w różnych stadiach testów klinicznych. Część z nich jest już dopuszczona do leczenia łuszczycy w USA, m.in: alefacept, efalizumab i etanercept. Na temat niektórych spośród tych substancji, badanych pod kątem skuteczności i bezpieczeństwa w leczeniu łuszczycy, zebrano duże doświadczenie kliniczne, związane z ich rejestracją w USA i/lub Unii Europejskiej w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i innych chorób oraz chłoniaka skóry typu T CD25+ .

W kolejnych wpisach omówię dokładniej poszczególne grupy preparatów  immunomodulujących stosowanych w leczeniu łuszczycy.

Opracowanie własne na podstawie ogólnodostępnych materiałów.

Ogólne leczenie łuszczycy – Mykofenolan mofetilu i leflunomid

Ogólne leczenie łuszczycy – Mykofenolan mofetilu i leflunomid
Rate this post

Mykofenolan mofetilu i leflunomid – są to substancje hamujące syntezę DNA i RNA limfocytów.

Mykofenolan mofetilu jest środkiem stosowanym już wcześniej w transplantologii, blokuje on odwracalnie i niekompetycyjnie syntezę nukleotydów guaninowych. Dobry efekt leczniczy wykazały badania Grundmanna-Kollmanna i wsp. Badali oni 6 pacjentów z łuszczyca stawową i 5 z ciężką i średnią skórną postacią choroby. Po 10 tygodniach terapii zaobserwowano znaczną poprawę, ale nie w grupie z najcięższą postacią skórną.

Leflunomid to związek izoksalozowy, hamujący syntezę de novo pirymidyn oraz kinazy tyrozynowe, co powoduje zahamowanie syntezy DNA i RNA. W 2002 ukazały się wyniki dwóch badań pilotażowych tego leku u chorych na łuszczycę, które wskazują na dobrą skuteczność, ale niestety także poważne działania uboczne m.in. zaburzenia żołądkowo-jelitowe, utratę wagi, odwracalne łysienie.

Opracowanie własne na podstawie ogólnodostępnych materiałów.

Ogólne leczenie łuszczycy – Sulfasalazyna

Ogólne leczenie łuszczycy – Sulfasalazyna
Rate this post

Sulfasalazyna jest inhibitorem lipooksygenazowego szlaku przemian kwasu arachidonowego w neutrofilach i hamuje wytwarzanie leukotrienów 5-HETE i 5,12-diHETE.

240px-Sulfasalazine.svg
Sulfasalazyna lek z grupy sulfonamidów o działaniu przeciwzapalnym i przeciwreumatycznym.

Sulfasalazyna wykazuje szczególnie korzystne działanie w łuszczycy stawowej, ale może być także stosowana w łuszczycy zwykłej jako lek wspomagający razem z terapią miejscową; zaobserwowano pozytywny wpływ zarówno na zmniejszenie nasilenia dolegliwości stawowych jak i skórnych.

Sulfasalazynę podaje się początkowo w dawce 1 g, stopniowo zwiększając ją do 3 g. Jest lekiem dobrze tolerowanym, objawy uboczne są rzadkie, czas podawania około 2 lat. W Polsce lek często jest stosowany, na świecie oceniany różnie. Niektórzy autorzy wręcz negują istotny wpływ sulfasalazyny na zmiany stawowe.

Działania niepożądane:

  • ze strony układu pokarmowego

  • mdłości i wymioty

  • bóle brzucha

  • brak apetytu

  • uszkodzenie wątroby

  • ze strony układu krwionośnego

  • niedokrwistość makrocytarna z powodu niedoboru kwasu foliowego

  • leukopenia

  • trombocytopenia

  • agranulocytoza

  • ze strony skóry

  • wysypki

Ze względu na możliwość wystąpienia skutków ubocznych, u chorych konieczna jest okresowa kontrola funkcji wątroby, nerek i morfologii krwi.

Opracowanie własne na podstawie ogólnodostępnych materiałów.

Ogólne leczenie łuszczycy – Estry kwasu fumarowego

Ogólne leczenie łuszczycy – Estry kwasu fumarowego
Rate this post

W leczeniu zaawansowanych postaci łuszczycy, w przypadku leczenia ogólnego zaleca się często stosowanie estrów kwasu fumarowego. Ze względu na stosunkowo wysoką skuteczność terapii, estry stały się jednym z głównych sprzymierzeńców w walce z łuszczycą. Związki te wspomagają układ odpornościowy, który w wyniku ich działania, pracuje efektywniej. Mechanizm działania estrów polega na wzroście wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, co normalizuje proliferację keratynocytów. Ponadto wykazują działanie immunosupresyjne. Najczęściej spotykanym środkiem na rynku jest Fumadem.

Wg. przeprowadzonych badań optymalne rezultaty otrzymamy, stosując mieszankę estrów: dwumetyloweo, monoetylowego i monometylowego. Dawkę dobiera się indywidualnie do potrzeb pacjenta, należy jednak uważać, by nie przekroczyć poziomu 1,3g/d.

Jeśli chodzi o przeciwwskazania, leku nie powinny używać osoby poniżej 18 roku życia, mające choroby układu pokarmowego, niewydolność nerek, kobiety w ciąży i chorzy na nowotwór. Podczas przyjmowania preparatu mogą wystąpić  także działania niepożądane takie jak:

zaczerwienienia twarzy, biegunka oraz problemy z trawieniem. Stosunkowo rzadko zdarza się, że ktoś po zażyciu środku, zasłabnie lub ma zawroty głowy. Odnotowuje się również sporadyczne przypadki zachorowań na leukopenię, eozynofilię i limfopenię.

W związku z możliwością wystąpienia licznych skutków ubocznych, przy przyjmowaniu leków zawierających estry kwasu fumarowego eksperci zalecają stały monitoring krwi.

Przeprowadzone badania wskazują , że długotrwałe stosowanie leków zawierających estry kwasu fumarowego, nie powoduje istotnych powikłań, nawet gdy kuracja trwa ponad 10 lat!

Opracowanie własne na podstawie ogólnodostępnych materiałów.